LA CLASSIFICAZIONE DEL SOVRACCARICO DI FERRO
Il sovraccarico di ferro è la conseguenza di diverse malattie e può
condurre allo sviluppo di danni d'organo e ad un'aumentata mortalità.
Nell'organismo umano la quantità delle riserve corporee di ferro è mantenuta
normalmente tra i 200 e i 1500 mg (nell'uomo, il ferro depositato è pari a
circa 13 mg per kg di peso corporeo e nella donna circa 5 mg/kg) attraverso un
adeguato adattamento dell'assorbimento intestinale del ferro, poiché non esiste
alcun meccanismo specifico di eliminazione del ferro in eccesso. Negli individui
normali, i meccanismi di controllo riducono progressivamente l'assorbimento del
ferro man mano che aumentano i depositi.
Qualsiasi condizione che determina un
aumentato ingresso di ferro nell'organismo conduce inevitabilmente allo sviluppo
di un sovraccarico di ferro. Con questo termine oggi s'intende un aumento dei
depositi di ferro indipendentemente dalla presenza di danno tissutale. Il
sovraccarico di ferro può essere suddiviso secondo diversi criteri: la causa
del sovraccarico, la via di accesso del ferro all'interno dell'organismo e la
sede principale di accumulo del ferro.
Le cause di sovraccarico di ferro (tabella 1)
Da un punto di vista generale il sovraccarico di ferro può essere classificato come primitivo o secondario a
seconda che dipenda da un difetto primitivo della regolazione del metabolismo
del ferro e del suo equilibrio o sia secondario ad altre malattie ereditarie o
acquisite. In alcuni casi la causa specifica responsabile del sovraccarico di
ferro è ben definita, ma in altri il meccanismo che conduce allo sviluppo è
ancora incerto e queste forme di sovraccarico di ferro restano ignote nella loro
origine. In altri casi infine il sovraccarico di ferro è il risultato di una
combinazione di fattori geneticamente determinati ed acquisiti.
Il sovraccarico di ferro primitivo
L'esempio meglio conosciuto di sovraccarico
di ferro primitivo è l'emocromatosi ereditaria, in cui il ferro è assorbito in
quantità eccessiva per un difetto nel controllo del passaggio del ferro dalla
cellula intestinale al sangue. Studi recenti di biologia molecolare hanno
permesso di identificare un nuovo gene, ora chiamato HFE, e la presenza di due
mutazioni, C282Y e H63D, che alterano la funzione della proteina prodotto del
gene HFE.
Lo stato di omozigosi per la mutazione C282Y (condizione che si
verifica quando un individuo eredita la stessa mutazione da entrambi i genitori)
è sufficiente a provocare lo sviluppo dell'emocromatosi. La combinazione della
mutazione C282Y con la mutazione H63D può dare origine allo sviluppo di
emocromatosi seppur in modo incostante (nella tabella 2
sono riportate le diverse combinazioni possibili e i relativi quadri clinici attesi).
Una
proporzione variabile di individui con un quadro clinico di emocromatosi non
presenta alcuna mutazione del gene HFE. E' probabile che alcuni di questi
pazienti siano affetti da forme di emocromatosi ereditaria non correlate al gene
HFE, in cui esistono altri difetti in altri geni coinvolti nella regolazione
dell'assorbimento del ferro e non ancora identificati. Per esempio,
l'emocromatosi giovanile, che è una forma assai
grave di sovraccarico di ferro dovuta ad un aumentato assorbimento del ferro a
livello intestinale, oppure il sovraccarico di ferro che si osserva nelle
popolazioni africane o afro-americane in cui l'accumulo di ferro è il risultato
di un'interazione tra un difetto ereditario sconosciuto e abitudini alimentari
particolari (abuso di bevande alcooliche fermentate in contenitori in lega di
ferro).
Il sovraccarico di ferro secondario
Questo gruppo comprende il sovraccarico
di ferro dovuto o associato a difetti nella produzione dei globuli rossi (anemie
diseritropoietiche), epatopatie croniche di varia eziologia, somministrazione
eccessiva di ferro per via parenterale (trasfusioni, preparati di ferro per
venosa o intramuscolare) od orale. Come già menzionato, in alcune di queste
condizioni è possibile che vi siano interazioni e sinergismi con le cause
primitive di accumulo di ferro.
La talassemia major e l'anemia sideroblastica
sono i due esempi più studiati di sovraccarico di ferro secondario alla
somministrazione ripetuta di trasfusioni di sangue e/o ad un'alterata produzione
dei globuli rossi (eritropoiesi inefficace). In quest'ultima condizione i
globuli rossi non giungono a maturazione completa e muoiono prima di entrare nel
circolo. Il ferro contenuto nei globuli rossi si accumula nell'organismo, mentre
l'anemia che ne deriva stimola l'assorbimento del ferro a livello intestinale
contribuendo allo sviluppo del sovraccarico di ferro. La trasfusione di sangue
permette la sopravvivenza di pazienti con queste forme di anemia severa, ma
determina un drammatico sovraccarico di ferro responsabile dello sviluppo delle
più gravi complicanze.
Nei pazienti con epatopatia cronica di origine virale,
autoimmune o alcoolica, il sovraccarico di ferro è molto comune (dal 12 al 64%
nelle diverse casistiche), generalmente lieve o moderato, provocato vuoi da un
aumentato assorbimento del ferro, vuoi da un aumentato rilascio di ferro da
parte delle cellule epatiche danneggiate, vuoi da un'aumentata captazione del
ferro da parte delle cellule epatiche, che consegue allo stato infiammatorio
associato alla malattia cronica. In queste condizioni quantità di ferro anche
relativamente modeste possono amplificare e propagare l'iniziale danno tossico
indotto dai virus epatitici o dall'alcool, provocando una rapida accelerazione
del processo di fibrosi del fegato.
Nella porfiria
cutanea tarda, il sovraccarico di ferro è il risultato di un'interazione tra
più fattori presenti in varia combinazione: un elevato introito alcoolico, la
presenza di un'epatopatia cronica (in genere virale) e di una o più mutazioni
del gene HFE.
Il sovraccarico di ferro che si osserva negli stati avanzati di
cirrosi epatica è un fenomeno frequente che varia dalla presenza, nel fegato,
di depositi di ferro modesti fino ad un sovraccarico marcato e diffuso
indistinguibile da quello dell'emocromatosi. Si ritiene che questo sovraccarico
di ferro sia acquisito piuttosto che geneticamente determinato, ma queste
osservazioni sono recenti e meritano ulteriori valutazioni.
E' stata recentemente descritta una nuova condizione clinica caratterizzata dalla presenza di un sovraccarico di ferro epatico generalmente moderato, associato con aumentati livelli di ferritina sierica, una saturazione della transferrina spesso normale e la presenza di alterazioni metaboliche svariate (diabete, sovrappeso ed obesità, ipertensione, colesterolo e/o trigliceridi elevati). Il meccanismo responsabile del sovraccarico di ferro in questi pazienti rimane ancora da definire.
dr. Alberto Piperno
Tabella 1 - Principali cause di sovraccarico di ferro
Cause | Meccanismo responsabile del sovraccarico di ferro | Entità del sovraccarico di ferro |
---|---|---|
Emocromatosi | Aumentato assorbimento intestinale | Marcato |
Anemie con eritropoiesi inefficace | Aumentato assorbimento intestinale e carico trasfusionale | Marcato |
Anemia aplastica, sindrome mielodisplastica | Apporto trasfusionale | Marcato |
Anemie emolitiche croniche | Aumentato assorbimento intestinale | Medio/moderato |
Atransferrinemia congenita | Aumentato assorbimento intestinale e difettoso rilascio interno del ferro | Moderato/marcato |
Emocromatosi neonatale | ? | Marcato |
Emocromatosi giovanile | Aumentato assorbimento intestinale | Marcato |
Aceruloplasminemia | Riduzione dell'attività ferrossidasica | Marcato |
Sovraccarico di ferro delle popolazioni Sub-Sahariane | Incremento del ferro nella dieta e aumentato assorbimento intestinale | Moderato/marcato |
Porfiria cutanea tarda | Aumentato assorbimento intestinale | Medio/moderato |
Sovraccarico di ferro associato ad epatopatia cronica | Aumentato assorbimento intestinale | Medio/moderato |
Tabella 2 - Relazione tra il genotipo HFE e quadro clinico atteso
Genotipo HFE | Fenotipo (quadro clinico atteso) |
---|---|
Omozigoti C282Y (difetto ereditato da entrambi i genitori) |
Emocromatosi con quadro clinico variabile in funzione di
fattori acquisiti e genetici. Circa il 30% delle donne e il 5% degli uomini possono non esprimere la malattia in modo conclamato a causa di perdite ematiche fisiologiche e patologiche. |
Eterozigoti C282Y (difetto ereditato da un solo genitore) |
Generalmente i soggetti non presentano la malattia. Raramente si ha un fenotipo emocromatosico, anche se la possibilità aumenta in presenza di altri fattori che possono aumentare l'assorbimento del ferro. |
Eterozigoti composti C282Y/H63D | Possono esprimere un fenotipo emocromatosico, generalmente moderato. |
Omozigoti ed Eterozigoti H63D | Generalmente normali. In pazienti con porfiria cutanea tarda ed epatite cronica virale è frequente, soprattutto in Italia, un sovraccarico di ferro lieve/moderato. Raramente associati ad un fenotipo emocromatosico (vedi Eterozigoti C282Y). |
Normale | Generalmente normali. Sono stati descritti alcuni casi con un fenotipo emocromatosico, che suggeriscono l'esistenza di un'emocromatosi non correlata al gene HFE. |
Da Haematologica 1998; 83:447-455
[Articolo pubblicato il 15-12-98]