Speuren naar de verklaring voor long covid

Wanhopig zijn de patiënten. Er is niets te zien op een röntgenfoto, er is niets duidelijks te vinden in het bloed. Terwijl hun lijf al na een beetje inspanning compleet uitgeput is. Ze hebben last van extreme vermoeidheid, kortademigheid, spierpijn, van duizelingen, koortspieken, hartkloppingen en van geheugen- en concentratieproblemen, zogenoemde hersenmist. Sommige patiënten kunnen hun bed nauwelijks uit – dan vallen ze flauw. En er is geen behandeling beschikbaar.

Met die frustrerende realiteit leven naar schatting 90.000 mensen in Nederland – volwassenen en kinderen. Zij hielden ernstige langdurige klachten na Covid-19: long covid (ook wel post-acute sequelae of Covid-19 (PASC) of postcovidsyndroom genoemd).

Langdurige covid heeft veel verschijningsvormen, de gerapporteerde klachten variëren, en alleen dat al bemoeilijkt onderzoek. Zo’n 7,5 procent van de mensen die Covid-19 kregen, voldoet aan de definitie die de wereldgezondheidsorganisatie WHO aanhoudt: zij hebben na drie maanden nog klachten. Ruim 5 procent heeft die na een jaar nog steeds. Soms zijn de symptomen beperkt tot aanhoudend reuk- of smaakverlies – vervelend, maar daar valt meestal mee te leven. Maar veel patiënten in die laatste groep hebben ernstige klachten, vaak al drie jaar, en ze zijn niet in staat om te werken. Ze snakken naar hulp, naar inzichten, erkenning en vooral naar behandelingen. Niets daarvan komt ze snel genoeg.

Lees ook Baan kwijt, relatie in de knel, maar voor patiënten met long covid zijn er nog geen speciale behandelcentra

Een studie van het Amsterdam UMC vorige week bracht grote opluchting voor patiënten met ernstige long covid: er is eindelijk een verklaring voor de extreme uitputting die hen overvalt na mentale of fysieke inspanning. Na een zware fietstest waren bij een groep patiënten met deze klachten de spiercellen sterker beschadigd dan die van gezonde proefpersonen, en de energiecentrales in hun spieren, de mitochondriën, werkten slechter. Maar de grote vraag blijft: hoe ontstaan die veranderingen? En wat veroorzaakt al die andere klachten van mensen met long covid?

Naar verklaringen daarvoor zijn wetenschappers naarstig op zoek. In de wetenschappelijke literatuur tekenen zich inmiddels denkrichtingen af over de onderliggende oorzaken van long covid. Maar grootschalig biomedisch onderzoek ernaar bleef lang beperkt, in Nederland en daarbuiten.

De Nederlandse Stichting Long Covid wil het onderzoek naar de onderliggende biologische mechanismen van long covid versnellen. De stichting, in 2022 mede opgericht door arts en longcovidpatiënt Annelies Bos, zamelde geld in, en eind 2023 bundelden daarmee wetenschappers van vijf universitaire medische centra hun krachten. Deze maand zijn zij onderzoeksprojecten begonnen die zich richten op die vier meest plausibele hypotheses over de oorzaak van de ziekte, die mogelijk ook met elkaar te maken hebben: een verstoorde doorbloeding, auto-immuniteit, zenuwontsteking en een ontregeld immuunsysteem door achtergebleven virusdeeltjes.

PEM en POTS

De onderzoeken richten zich op een specifieke groep longcovidpatiënten, vertelt Merel Hellemons. Zij is longarts in het Erasmus MC in Rotterdam en leidt het onderzoek dat zich richt op een verstoorde doorbloeding. „We richten ons op mensen die niet in het ziekenhuis zijn opgenomen toen ze Covid-19 hadden, en die in elk geval last hebben van één van twee kenmerkende symptomen. De eerste is PEM, post-exertionele malaise: een verergering van de vermoeidheidsklachten na fysieke of mentale inspanning. De tweede is POTS, posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom. Daarbij krijgen patiënten een plotselinge heel snelle hartslag nadat ze zijn opgestaan.”

Bij POTS is het autonome zenuwstelsel ontregeld, dat zaken als ademhaling, lichaamstemperatuur, hartslag en bloeddruk regelt. Na het opstaan trekken de bloedvaten niet goed samen, waardoor het bloed in de benen blijft. Het hart gaat ter compensatie heel snel kloppen. „Op hersenscans zien we dat het bloed bij mensen met POTS niet goed meer de hersenen bereikt. Dat leidt tot klachten zoals duizeligheid en vermoeidheid”, zegt Hellemons. „Er zijn patiënten die daardoor 23 uur per dag in bed liggen, die verdragen het niet om te staan. Ze vallen flauw, worden onwel.” Juist door het onderzoek eerst op patiënten met deze specifieke symptomen te richten, hopen de onderzoekers te leren wat er bij longcovidpatiënten gebeurt.

1 Verstoorde doorbloeding

De klachten bij POTS en PEM suggereren dat de zuurstofvoorziening in organen en spieren verstoord is. Dat sluit aan op de bevindingen in een gloednieuwe studie van wetenschappers van de Yale universiteit in de Verenigde Staten, die begin december verscheen. Met een speciale inspanningstest tonen ze aan dat de longen van mensen met long covid prima werken: die nemen voldoende zuurstof op. Ook hun hart doet wat het moet doen: het pompt dat zuurstofrijke bloed goed rond. het probleem, ontdekten ze, zit bij de uitwisseling van zuurstof in de weefsels. Die is verstoord.

De studie ontkracht een wijdverbreid misverstand. Hellemons: „Meestal wordt iemand beter van bewegen, maar als er sprake is van PEM geldt dat absoluut niet.”

Hellemons vermoedt dat de kleine bloedvaatjes rond organen stuk zijn, of slecht worden gereguleerd. Dat blijkt ook uit de observatie dat longcovidpatiënten soms opknappen van hyperbare zuurstoftherapie. „Daarbij ademen mensen onder hoge druk zuurstof in. Dat zorgt onder meer voor de vorming van nieuwe bloedvaatjes in weefsels die zuurstof tekortkomen.” Om het uit te zoeken zocht Hellemons contact met intensivist en onderzoeker Chantal Boly in het Erasmus MC, die gespecialiseerd is in die microbloedvaatjes.

Bij inspanning is er een grotere behoefte aan zuurstof, zegt Boly. „Normaal gesproken worden op dat moment in een vaatbed rond een orgaan of spier meer bloedvaatjes opengezet om aan die toegenomen zuurstofvraag te kunnen voldoen. Maar als de binnenbekleding van de bloedvaten beschadigd is, raakt deze functie verstoord. Er zijn aanwijzingen dat dit bij mensen met long covid het geval is.”

Met een microscoop in een pen kan Boly het microvaatstelsel van het vaatbed onder de tong in kaart brengen, met bloedvaatjes kleiner dan 200 micrometer doorsnede. „Je kunt daarmee de rode bloedcellen, die zuurstof transporteren, individueel in die kleine vaatjes zien stromen. Ze passen er alleen achter elkaar doorheen.” Boly kijkt naar hoe snel ze stromen, en of er witte bloedlichaampjes aan de vaatwand kleven. „Dat wijst op beschadiging van de vaatwand.”

De pen kan ook de zuurstofspanning meten. „Als we die meten op de vingertop is die bij deze patiënten normaal. Maar daarmee meet je grote bloedvaten. Niet de kleine, terwijl juist alleen daar de uitwisseling van zuurstof plaatsvindt.” Met die uitwisseling is iets mis, denken Boly en Hellemons. Daarom gaan ze het vaatbed onder de tong bestuderen bij 25 gezonde proefpersonen en bij 25 longcovidpatiënten, zowel voor als na inspanning.

Daarnaast onderzoeken ze het bloed van de deelnemers op allerlei stoffen die iets zeggen over de vaatwand, én over de bloedstolling. Want de Zuid-Afrikaanse fysioloog Etheresia Pretorius ontwaarde microstolsels in het bloed van sommige longcovidpatiënten, die mogelijk die allerkleinste bloedvaatjes blokkeren. Maar duidelijke aanwijzingen dat microstolsels specifiek zijn voor long covid en een rol spelen bij de langdurige klachten zijn er nog niet, concludeerde een studie die al het beschikbare onderzoek samennam.

„Inmiddels weten we dat die microstolsels geen gewone bloedstolsels zijn, maar eiwitklontjes met fibrine en amyloid”, zegt Hellemons. „De bekende stollingsmarkers, zoals D-dimeer, zijn ook niet verhoogd. Maar stoffen die iets zeggen over de wisselwerking tussen de bloedvatwand en de bloedplaatjes wél, zoals de zogeheten Von Willebrandfactor. Bij sommige patiënten lijken de bloedplaatjes geactiveerd, die nodig zijn voor de bloedstolling.”

Ook dat komt doordat de bloedvatwand beschadigd is, denkt Hellemons. Misschien door het coronavirus zelf – want de toegangspoort van het virus tot lichaamscellen, de ACE2-receptor, zit ook op de bloedvatwand. Maar misschien ook door andere processen, zoals een auto-immuunreactie.

Lees ook Er lijkt eindelijk meer duidelijk te worden over long covid: immuunsysteem vertoont tal van afwijkingen

2 Auto-immuniteit

Bij auto-immuniteit keert het afweersysteem zich onverhoopt tegen lichaamseigen eiwitten. Dat is een tweede mogelijke verklaring voor postcovidklachten. „Sinds de coronapandemie zie je wereldwijd een toename van het aantal mensen met auto-immuunaandoeningen, zoals diabetes type 1. Dat suggereert dat het coronavirus daarin een rol speelt”, zegt Jeroen den Dunnen, immunoloog in het Amsterdam UMC. „Daarbij komt auto-immuniteit vaker voor bij vrouwen, en in deze subgroep van long covid zitten relatief veel jonge vrouwen.” Den Dunnen is betrokken bij het onderzoek naar auto-immuniteit, dat overlapt met het onderzoek naar ontsteking in het zenuwstelsel. Het vermoeden is dat auto-immuniteit tot zenuwontsteking kan leiden.

Auto-immuniteit kan bijvoorbeeld ontstaan als een coronaviruseiwit waartegen een antilichaam is gevormd erg lijkt op een lichaamseigen eiwit. Dat fenomeen speelt soms ook een rol bij de ziekte multiple sclerose, waarbij antilichamen tegen het epstein-barrvirus ook cellen in het zenuwstelsel herkennen.

Inderdaad is er een breed palet aan auto-antistoffen gevonden bij longcovidpatiënten, beschrijft de Britse immunoloog Daniel Altmann in een overzichtsartikel in juli. Zo vonden onderzoekers auto-antistoffen tegen allerlei receptoren die in de vaatwand zitten, en tegen componenten in of op zenuwcellen. Maar tot nu toe is er geen direct verband te leggen met de ziekte, laat staan dat is aangetoond dat ze de oorzaak van de symptomen zijn. Den Dunnen: „Auto-antistoffen zijn niet per definitie slecht, iedereen heeft ze.” Auto-antistoffen worden pas een probleem als ze de functie verstoren van het lichaamseigen eiwit waartegen ze gericht zijn.

Tot nu toe is vooral gescreend op antistoffen tegen eiwitten die op de buitenkant van cellen zitten, zegt Den Dunnen. „Maar bij infecties gaan cellen kapot, en komt ineens een scala vrij aan eiwitten die normaal gesproken niet door het afweersysteem worden opgemerkt. Zoals bijvoorbeeld van mitochondriën, die energiefabriekjes die lijken aangedaan.” Daarom liet hij het bloed van 84 longcovidpatiënten en van gezonde mensen bij een gespecialiseerd bedrijf screenen op 21.000 menselijke lichaamseigen eiwitten, van zowel binnen als buiten de cellen.

Uit de screening rolden enkele tientallen auto-antistoffen die exclusief voorkomen bij mensen met long covid, driekwart tegen eiwitten aan de binnenkant van cellen. Net als in de eerdere studies zitten daar auto-antilichamen bij die gericht zijn tegen eiwitten in of op hartcellen, skeletspiercellen of zenuwcellen.

3 Ontsteking van zenuwweefsel

De auto-antistoffen uit de screening zal Hanneke Willemen stuk voor stuk testen bij labmuizen. De neuro-immunoloog in het UMC Utrecht leidt het onderzoek dat zich richt op zenuwontsteking. „Wij denken dat sommige antistoffen neurologisch weefsel aantasten”, zegt Willemen. „Muizen die de antilichamen van longcovidpatiënten hebben gekregen, krijgen neurologische symptomen zoals pijn en vermoeidheid. Dat zou de neurologische klachten kunnen verklaren die 80 procent van de longcovidpatiënten heeft.”

Daarnaast zal de groep van Willemen bij 65 longcovidpatiënten op PET-scans kijken of er ontsteking is van het zenuwweefsel. Tegelijkertijd zoekt ze bij een aantal apen die geïnfecteerd zijn met het coronavirus in het Biomedical Primate Research Centre in Rijswijk naar kenmerkende antistoffen in hun bloed en hersenvloeistof.

De topvijf of toptien auto-antistoffen die bij muizen, apen en mensen naar voren komen, gaat Willemen vervolgens testen in kweekbakjes met zenuwcellen, spiercellen of met gliacellen, ondersteunende cellen uit het zenuwstelsel. „We onderzoeken of die antistoffen de werking van die cellen beïnvloeden. We kijken bijvoorbeeld naar de werking van mitochondriën, die cellen van energie voorzien. Er zijn verschillende aanwijzingen dat die werking is veranderd bij mensen met long covid.”

Dat het virus SARS-CoV-2 al tijdens een infectie langdurig deze energiefabriekjes in cellen verstoort toonde een studie in 2023 aan. Die functie herstelde zich in die studie wel snel in de longen, maar soms niet in het hart en andere organen. Het recente Amsterdamse onderzoek laat zien dat bij de onderzochte postcovidpatiënten die mitochondriën niet goed werken in spiercellen.

Lees ook Het coronavirus tast nog lang de energieproductie in organen aan

Drie dingen hopen Den Dunnen en Willemen uit het onderzoek te halen. Allereerst natuurlijk een mogelijke behandeling. „Als er een ziekmakende auto-antistof uit het onderzoek rolt zou je die gericht uit het bloed kunnen halen.” Maar het kan ook leiden tot een geschikt cel- of diermodel voor long covid, en een goede diagnostische test. „Met een test op twintig auto-antistoffen zou je een harde objectieve diagnose kunnen stellen voor longcovid. Dat is fijn voor de patiënten, voor behandelaars en voor de zorgverzekeraars”, aldus Den Dunnen. Een patentaanvraag voor zo’n test loopt. „Daarom kunnen we die data nog niet delen.”

4 Ontregeld immuunsysteem

En dan is er nog een andere weg waarlangs long covid zich zou kunnen ontwikkelen: door verstoringen in het immuunsysteem op andere vlakken dan auto-immuniteit. „Bij vrijwel elke longcovidpatiënt is er sprake van immuundysregulatie”, zegt Odilia Corneth, immunoloog in het Erasmus MC. Zij leidt het onderzoeksproject dat is gericht op ontregeling van het immuunsysteem.

De Amerikaanse immunoloog Akiko Iwasaki van Yale University beschreef eind september een reeks immunologische verschillen tussen mensen met en zonder het postcovidsyndroom. Zo werkt een bepaalde groep witte bloedcellen, T-cellen, niet meer goed bij deze patiënten – ze zijn uitgeput – en hebben sommige patiënten een gebrek aan het stresshormoon cortisol.

Lees ook Er lijkt eindelijk meer duidelijk te worden over long covid: immuunsysteem vertoont tal van afwijkingen

De vraag is waardóór die ontsporing in stand blijft. Achtergebleven virusdeeltjes, vermoeden wetenschappers. Die zouden het afweersysteem kunnen blijven prikkelen. Dat kan het coronavirus SARS-CoV-2 zelf zijn, of een ander virus dat slapend aanwezig was in het lijf, en dat geactiveerd is door de infectie.

Er zijn aanwijzingen dat bij mensen met long covid het coronavirus soms blijft hangen. Het is aangetroffen in allerlei organen, waaronder de darmen, het zenuwweefsel, het longweefsel en in het bloed.

Corneth richt zich op de immuuncellen in het bloed. Zo is het coronavirus bijvoorbeeld bij sommige longcovidpatiënten aangetroffen in monocyten. „Die witte bloedcellen circuleren tussen het bloed en de organen, waarschijnlijk nemen ze het virus daar op en nemen het mee het bloed in.”

Monocyten leven vrij lang, zegt Corneth. „Daarom kijken we bij veertig patiënten die korter dan een jaar ziek zijn en veertig patiënten die langer dan twee jaar ziek zijn. Zo hopen we een idee te krijgen van hoe het in de tijd verandert. Als controlegroep vragen we de partners van de patiënten.” Behalve naar monocyten kijkt Corneth ook naar T-cellen, de patrouillerende witte bloedcellen, en naar allerlei typen B-cellen, die antistoffen produceren. Welke zijn toe- of afgenomen, en wat is hun functie?

Eén type B-cel in het bijzonder heeft Corneth’s aandacht: de age-associated B cell, ofwel de ABC. „Die nemen altijd sterk toe tijdens een virusinfectie, en nemen dan weer in aantal af. Maar veel mensen met auto-immuunziekten hebben hoge aantallen van deze cellen, en dat lijkt ook bij longcovidpatiënten zo te zijn.” Het lijkt er dus op dat bij long covid aan de ene kant de T-cellen uitgeput zijn door de chronische activatie, en dat aan de andere kant die ABC’s juist overactief worden, zegt Corneth. „De balans is zoek.”

Ook de activatie van mestcellen, immuuncellen die een rol spelen bij allergie, wordt soms genoemd als mogelijke oorzaak van longcovidklachten. „Dat is nog niet duidelijk”, zegt Corneth. „Het lastige is dat je voor bijna elke immuuncel wel een aanwijzing kan vinden voor een verandering bij een deel van de patiënten. Maar welke cellen echt de ziekte veroorzaken en dus mogelijke doelwitten voor therapie zijn, dat weten we nog niet.”

Een kandidaat voor een slapend virus dat wakker is geschud door de infectie is het epstein-barrvirus (EBV), dat de ziekte van Pfeiffer kan veroorzaken. Veel mensen dragen dat met zich mee. Yale-onderzoekster Iwasaki zag soms antistoffen tegen dit virus in het bloed van longcovidpatiënten.

„Het idee is dat er bij de acute ziekte een korte heropleving is van deze latente virussen”, zegt Corneth. In een tweede studie kijkt zij daarom naar het bloed van 200 patiënten die met acute Covid-19 op de IC hebben gelegen. „Een deel van hen heeft later long covid ontwikkeld, een deel niet. Wij willen kijken of we verschil zien in die heractivatie van virussen. Mogelijk verandert die korte heropleving de respons van het afweersysteem tegen Covid-19.”

Alle onderzoekers in het consortium zullen nauw samenwerken en hun monsters met elkaar delen, in de hoop om kruisverbanden te ontdekken. Ze verwachten niet dat er één sluitende verklaring voor long covid zal zijn – hoogstwaarschijnlijk zijn de vier mechanismen met elkaar verbonden. Corneth: „Tot nu toe keek iedereen vooral vanuit zijn eigen expertise, maar dan zie je de patronen niet. Het heeft allemaal invloed op elkaar.”

De projecten lopen twee jaar. Dat is niet lang genoeg voor de definitieve antwoorden waar de wanhopige patiënten naar snakken. Maar wel voor betere inzichten, mogelijke betere diagnostische test, en voor aanwijzingen van mogelijke behandelingen. En vooral: erkenning.

Delen Mail de redactie